空对空武器
所有作战的F-105型号都配备了一门通用电气的M61A1火神炮，用于扫射和自卫。虽然有时被视为辅助武器，但在越南战争中，F-105击落的27.5架米格机中除两架以外全部都使用火神炮。该炮的额定射速为6000发/分钟(RPM)，使用后安装板的液压驱动。早期的M61型号(用作F-104星战斗机的主要武器)采用电力驱动，限制射速为4000发/分钟。M61A1的六根炮管发射20 mm的M50弹药，每发重约一磅，炮口速度为3380英尺/秒，最长时间可持续2.5秒。满载弹药时，炮弹的重量比275磅的炮管本身重得多。弹壳和弹链存放在F-105D/F机鼻的一个大型圆柱形滚筒内。
该机炮通过陀螺仪、提前量计算瞄准器(通常设定为1500英尺的射程)和雷达测距仪进行瞄准。目标距离(由雷达提供)和转弯速度(由陀螺仪瞄准器提供)可以结合起来，以提供可接受的精度。考虑到军械员重新武装飞机和维护武器的压力，火神炮的可靠性通常很好，但该机炮在10%至12%的射击过程中确实失效了----有时是由于射击时大过载机动。如果不是这些故障，很可能还会有更多的米格机被击落。
后座视野受限，降低了F-105F的训练效果。学员们在前三架次中作为后座观察员飞行，随后与教官一起驾驶另一架飞机进行"追逐"，而不是冒着生命危险坐在F-105F后座上！照片中这架F-105F后座舱盖被在核武器投放时使用的遮光板遮住。结束了在36TFW联队里的服役后(照片中)，63-8301号机被转交给355TFW联队，莱奥.托斯尼斯(Leo Thorsness)少校和哈罗德.约翰逊(Harold Johnson)上尉驾驶此机于1967年4月19日的一次野鼬鼠任务中击落了1架米格-17，并有充分的间接证据证明了第二次击落，由于在任务中表现英勇，托斯尼斯最后被授予了一枚国会荣誉勋章。
查克.拜勒(Chuck Byler)在1960年代曾是一名F-105的军械员，他回忆道该炮起初采用"传统的20 mm弹链来供弹的，打空的弹链从武器的另一侧倒出。航炮发射的速率和炮管旋转的速率一样快，在F-105D上，每门炮管的转速为1000发/转，即100发/秒，而每门航炮有6根炮管。开火的速率没法改变，也没有必要这样做。通常，弹筒里有1027至1029发炮弹----大约可以打10秒钟。一个长点射可以让炮管发红，因此在练习中会安装‘点射限制器’，但在战斗中则被取消了。
"一个早期的问题就是供弹的时候如何让装填有炮弹的弹链不被扯断，弹药供给的速度很快，因此经常被扯断。在F-105D/F的无链供弹系统里，输弹器在航炮和弹筒之间循环，弹筒最初在地面装填，然后吊入弹舱。装填完成后，弹筒将重新被装入飞机的机鼻里。一台麦卡洛链锯发动机被安装在输弹器上，使用轴传动，驱动安装在枪航炮顶部的传送装置。在常规弹链的重装填过程中，弹链被传输设备切断，然后每次给6根炮管里各装填1发炮弹。螺栓上有一个轴，以椭圆形的凸轮路径在炮膛里来回进出。
"传输带部分把实弹输入到航炮里，然后回到弹筒的另一侧，这些弹带看起来像是传统的弹链，但是不会像传统的弹链一样去包住炮弹。弹筒的外部是一系列的板条栓，板条的凹槽面向弹筒的内侧。实弹和弹壳在这些开槽里滑动，由一个巨大的螺旋线圈驱动，弹壳被每一发炮弹底部的抽壳槽固定在板条中，这样，炮弹就一直指向弹筒的内侧。一发炮弹失误就会把弹链卡主，因为炮弹会倾斜并卡在板条做的滑轨上。航炮自身很少失灵或卡膛，卡壳的情况多由于弹筒或供弹系统的传输带而造成的。
根据M61A1的战斗经验，通过开槽的航炮舱门，航炮舱的废气通风效果更好。照片中的61-0105号机上，通用液压系统插座位于该舱门的下方----当米格杀手长鲍勃.斯科特(Bob Scott)上校担任355TFW联队长的时候，此机曾作为他的座机。
"我们本应在系统重新装弹六次后更换炮管。1963年，我刚到比特堡空军基地时，航炮还没有得到任何维护，因为没有人接受过技术学校的培训。维修都是在紧急情况下进行的。我的第一份工作是拆卸、清洁和重新组装这些‘加特林机枪’，其中一些枪里有来自利比亚训练场的沙子。通常，我必须更换所有六个螺栓和它们的滑轨。我会更换航炮的每个部件，包括外壳，但转子除外，因为转子被认为相当于传统步枪或手枪中的‘机匣’。我发现有一门炮的转子已经磨损严重，不得不报废。尽管损坏严重，可它仍然能够射击。
"火神炮设计最出彩的地方就在在于它像一个涡轮一样旋转，而不是像普通的机枪一样前后复进。著名的越战F-105飞行员吉姆.卡斯勒(Jim Kasler)在他的91次作战任务里没有遇到一起航炮卡壳的事故，而且只要一有机会，他就会用航炮扫射次要目标。很明显，在越南，没有任何任务规划者认为航炮是一种主要武器，但是卡斯勒账下的很多目标都是被航炮摧毁的。"